INTRODUCCIÓN (por Mónica Hortigüela Aparicio)

La anomalía genética que nos ha tocado presentar es el síndrome de Edwards, y no hay mejor manera para empezar a conocer este síndrome que con una sencilla introducción.



El síndrome de Edwards(trisomía del 18) está catalogado como enfermedad rara, según la Unión Europea una enfermedad rara son aquellas con peligro de muerte o de invalidez crónica que tienen una prevalencia menor de 5 casos por cada 10.000 habitantes. Alrededor de 30 millones de europeos están afectados por enfermedades raras (2003), calificación que merece aquellas en las que el número de afectados es inferior a 185.000, cifra que en España se reduce a 20.000.



El síndrome que estamos presentando es la 2ª trisomía más frecuente, por debajo del síndrome de Down (trisomía del 21), con una prevalencia al nacimiento del 0,16 por 1000 nacidos vivos.

La incidencia de este síndrome aumenta con la edad materna, y solo 1 de cada 10 bebés afectados con este trastorno supera el primer año de vida, además de ser 3 veces más frecuente en niñas que en niños.

¿Por quién fue descubierto?

Fue descrito por John Hilton Edwards (genetista británico) en la universidad de Wisconsin, cuyos resultados fueron publicados y registrados en la literatura pediátrica y genética en el año 1960.


John Hilton Edwards ,nacido el 26 de Marzo de 1928, estudió medicina y zoología en la universidad de Cambridge de 1946 a 1949, y continuó sus estudios de medicina en el hospital Middlesex de 1949 a 1952. Posteriormente ejercería como profesor de genética en la universidad de Oxford, muriendo allí en 2007.

Con este blog queremos despertar vuestro interés sobre está trisomía; en las sucesivas entradas os iremos hablando de dónde reside la alteración genética característica de este síndrome, de la clínica, de la investigación que se ha  hecho y que se está haciendo...

Esperamos que os guste y que os sea útil!

INTRODUCCIÓN GENÉTICA (por Consuelo Fernández-Avilés Irache)

Como ya hemos visto, la causa del síndrome de Edwards reside en una trisomía del cromosoma 18. Antes de hablar en profundidad de la genética de esta enfermedad, vamos a explicar las trisomías de forma general.

Una trisomía es una clase de aneuploidía. Una aneuploidía consiste en la pérdida o ganancia de uno o varios cromosomas. En las trisomías, (2n + 1), se produce la ganancia de un cromosoma que se añade a la pareja de homólogos, que pasará a ser un triplete.

Estas alteraciones pueden producirse en cualquiera de los cromosomas de nuestro genoma, tanto sexuales como autosómicos.

Las trisomías en los cromosomas sexuales suelen ser menos graves y suelen dar lugar a individuos viables, que presentaran síndromes como el de Klinefelter.

Respecto a los cromosomas autosómicos las trisomías más frecuentes son la del 21 (síndrome de Down), la del 18 (síndrome de Edwards) y la del 13 (síndrome de Patau). Esto no quiere decir que en el resto de cromosomas autosómicos no se den trisomías, sino que las alteraciones en otros cromosomas no suelen ser viables, produciéndose generalmente un aborto en la madre del embrión que las padece.

¿Por qué se producen las trisomías?

La mayoría de las aneuploidías, entre ellas las trisomías, se producen por la no disyunción de los cromosomas durante la división meiótica, tanto meiosis I, como en meiosis II.

Suele darse en meiosis I, debido a un sobrecruzamiento mal posicionado, además se produce generalmente en la formación de gametos femenino u oogénesis. Este hecho guarda relación con que la meiosis I de la oogénesis, tiene una gran duración (desde el desarrollo fetal hasta cada ovulación, entre 15 y 45 años después), respecto a la de la espermatogénesis.

Además, se ha demostrado que la posición de los quiasmas en la recombinación, es clave en la disyunción; y se piensa que, con la edad la maquinaria encargada del procesamiento de los quiasmas pierde eficacia. Esto explica que las no disyunciones se den con mayor frecuencia en los gametos viejos que en los jóvenes, lo que concuerda con que la frecuencia de las aneuploidías aumente con la edad de las mujeres.

Dependiendo de cuando se produzca la separación incorrecta (no disyunción)de los cromosomas, los gametos obtenidos serán diferentes:

•        En meiosis I: se obtienen dos gametos nulisómicos (sin ninguna copia del cromosoma en cuestión) y dos gametos heterodisómicos (con una copia de cada cromosoma homologo presente en la celula progenitora). Sus cargas cromosómicas serán, respectivamente n-1 y n+1, en lugar de n que seria lo correcto.
•        En meiosis II: obtenemos dos gametos monosómicos (n), un gameto nulisómico (n-1) y un gameto isodisómico (con dos copias de un mismo cromosoma, del padre o de la madre).

Al unirse uno de estos gametos disómicos con otro gameto normal en la fecundación, el embrión resultante tendrá un cromosoma de más (trisomía) en el par cromosómico afectado, que pasa a ser un triplete.

BASES GENÉTICAS DE LA ENFERMEDAD (I) (por Patricia Calvo Pasarón)

La trisomía en el par de cromosomas 18, también conocida como síndrome de Edwards (47, XX,+18) o (47, XY,+18),  es un trastorno genético poco común de tipo polimalformativo basado en una aneuploidía (alteración de la cantidad de material genético en el individuo), se produce como expresión de un balance cromosómico incorrecto caracterizado por la presencia de tres cromosomas 18, aneuploidía por exceso de información genética, en este caso. La enfermedad también puede aparecer por la presencia parcial del cromosoma 18 (translocación equilibrada) o por mosaicismo en células fetales. Es un trastorno que tiene una mayor incidencia en el sexo femenino que en el masculino, aunque no muestra predilección por una raza u otra; es de carácter letal, con expectativas de vida muy reducidas, que no llegan a superar el año. Es una patología que genera insuficiencias en órganos vitales, por ello, el periodo de supervivencia habitual en individuos con esta enfermedad ronda entre 1-3 meses de vida, aún así, hay casos en los que han llegado hasta 19 años de edad, pero con graves problemas de salud.

Los efectos más graves están producidos en aquellos individuos con trisomía total 18, presente en torno a un 95-96% del total de afectados, mientras que son algo más leves en los individuos con translocación equilibrada en el 18 y los individuos con mosaicismo (alrededor del 3-4%).

En la imagen se muestra el ideograma de un individuo varón con trisomía completa 18.

Es una enfermedad producida por un exceso de material genético traducido como una copia accesoria de un cromosoma del par 18, puede producirse tanto la copia entera (trisomía completa) o parcial (se hablaría entonces de translocación) y la gravedad de los efectos que se  producirán en el individuo van a depender de que se haya producido una u otra patologías, así como también depende del historial genético del enfermo y el azar.

En función de que se produzca una aneuploidía con trisomía completa del cromosoma 18 estaríamos hablando de una cromosomopatía de tipo numérico (2n+1) o si se produjese el incremeto parcial de material genético por translocación, además de una aneuploidía sería una cromosomopatía estructural, se produce entonces una anomalía desequilibrada.

La anomalía cromosómica se puede producir en cualquiera de las dos etapas meióticas en el proceso de formación de gametos, se produce un fallo en la congregación de las células hijas (no-disyunción meiótica). De esta manera uno de los gametos presentará 24 cromosomas, teniendo así una pareja de cromosomas 18, de tal manera que al combinarse con un gameto del sexo contrario, el individuo resultante presentará 47 cromosomas, con esta trisomía característica. En múltiples estudios realizados por científicos como Kupke y Muller (1989), Fisher (95), Eggermann(96), Bugge (98) se observó que en el 50% de los casos la no disyunción de los cromosomas en la ovogénesis (formación de gametos maternos) se había producido en el proceso de miosis-II (lo cual difiere de otras trisomías humanas estudiadas en las que la mayoría de anomalías se producen en la fase de meiosis-I, también en la ovogénesis). Aunque las causas de las trisomías siguen investigándose se atribuyen, en parte, actualmente, a polimorfismos maternos en determinadas enzimas implicadas en el metabolismo. Se ha estipulado que la enfermedad está derivada de una deleción del brazo “p” y una triplicación del brazo “q” por una división incorrecta en la fase meiótica. Diferentes investigaciones han propuesto que el origen de las trisomías en el par 18 puede estar relacionado con un aumento de los polimofismos en el gen que codifica para la enzima reductasa metilen tetrahidrofolato (MTHFR), este gen fue aislado en 1994 y contiene 2196 pares de bases. Es también posible que la alteración se produzca en alguna de las etapas mitóticas post-zigóticas (lo que produciría individuos con miosaicismo).

Es corriente, dentro del síndrome de Edwards, aunque menos frecuente, encontrar una trisomía por traslocación en el par cromosómico 18 debido a que un fragmento del cromosoma 18 se pega a otro cromosoma (antes o después de la unión de gametos) por lo que los individuos contarán con la pareja de cromosomas habitual más el fragmento adherido, como se ha dicho, en este caso se producen anomalías en el individuo pero son de menor gravedad que las producidas con una trisomía completa, ya que presentan un fenotipo incompleto, pero no llega a ser una trisomía total. También encontramos individuos con mosaicismo en células fetales (es mucho menos frecuente que las dos alteraciones genéticas anteriores, se estima en un 3% del total de casos con esta enfermedad), se caracteriza porque los individuos tienen esta trisomía sólo en algunas células, pero no está presente en otras.

BASES GENÉTICAS DE LA ENFERMEDAD (II) (por Patricia Calvo Pasarón).

En los estudios de genética molecular no ha sido identificada una región cromosómica única que sea crítica para la expresión de la enfermedad. Sin embargo, parece ser necesaria la duplicación de dos regiones del brazo largo, la 18q12-21 y 18q-23 para que se produzca el fenotipo característico del síndrome. Algunos autores han considerado como fundamental la afectación de la zona proximal a 18q12.2, así como la 18q12.3-22.1 parece ser muy influyente a la hora de que el individuo padezca retraso mental. Parece ser que los individuos con afectación de la región 18q21.1 experimentan el fenotipo característico de la enfermedad, mientras que los individuos con alteraciones en 18q12.2-18q12.3 no está constatada una relación clara con el síndrome, puesto que no presentan dicho fenotipo.

Que los individuos con este trastorno presenten varias áreas triplicadas sustenta la hipótesis de que la triplicación de una sola región del cromosoma no es suficiente para presentar la anomalía genética, es decir, no hay una región única en la banda 18q que sea excluyente para la expresión de la enfermedad sino que es necesaria la conjunción de alteraciones en distintas regiones de la banda 18q.

La trisomía total 18 parece no ser un trastorno hereditario puesto que ocurre en procesos aleatorios durante el desarrollo de gametos, por lo que puede producirse en un caso aislado que uno de los dos gametos tenga un exceso de carga genética. Asimismo, tampoco parece ser hereditario el síndrome de Edwards en el caso de individuos con mosaicismo, ya que esta alteración genética no se produce en el proceso de formación de gametos, sino que ocurre en las etapas tempranas del desarrollo del embrión, es por esto por lo que el individuo expresa la trisomía en algunas de sus células corporales pero no en otras. Sin embargo, la alteración genética por translocación si es hereditaria, una persona afectada puede portar un reordenamiento con un cromosoma 18 y otro cromosoma, esta es una translocación equilibrada porque no hay exceso de material genético perteneciente al cromosoma 18 (los individuos con translocación equilibrada no presentan signos fenotípicos del síndrome, pero su descendencia sí puede presentar la alteración).

CLÍNICA DEL SÍNDROME DE EDWARDS (I) (por Inés Bartolomé Oterino)

El aspecto clínico lo explicaremos en varios apartados:

1.    Síntomas.
2.   Diagnóstico.
3.    Epidemiología.
4.   Tratamiento.
5.    Pronóstico.

1. Síntomas

Esta enfermedad afecta a un gran número de sistemas corporales lo cual compromete seriamente la vida del bebé. Explicaremos los síntomas centrándonos en cada uno de los sistemas, órganos o aspectos afectados.

Rasgos generales

Se trata de niños con un tamaño más pequeño de lo normal, frágiles, débiles y de bajo peso. Presentan retraso en el crecimiento pre y postnatal y en el desarrollo neurológico. Tienen un acusado retraso mental: en un grupo de supervivientes con edad media cronológica 8 años, la edad de desarrollo media fue de 6.8 meses.

Tienen cutis marmorata, que es la presencia de máculas de color violáceo en la piel. Además pueden presentar hirsutismo (crecimiento excesivo del vello) en espalda y frente.

Síntomas característicos del Síndrome de Edwards

Durante la gestación y el parto

Existe una alta frecuencia de polihidramnios (demasiado líquido amniótico rodeando al bebe) así como un útero excesivamente grande y una placenta de tamaño menor que el habitual. Tienen nacimiento postérmino. El panículo adiposo y la masa muscular son escasas al nacer.

Tienen arteria umbilical única y pseudoquistes en el cordón umbilical.

Anomalías cráneo faciales

- Cabeza pequeña por debajo de los límites normales (microcefalía), fontanelas grandes y amplias y occipucio (parte posterior de la cabeza) prominente, sus cráneos está alargados según el eje anteroposterior.

Orejas en posición baja

y malformada así como la hipoplasia mandibular

.

Ojos más pequeños de lo normal.

Las orejas bajas.  La cabeza pequeña y cuello corto y ancho

-Orejas situadas en una posición baja y malformadas.

-Hipoplasia mandibular, subdesarrollo de la mandíbula inferior. Así como boca pequeña y paladar ojival, es decir en forma de bóveda. También presentan labio y paladar hendido, lo cual implica que la bóveda del paladar no se ha cerrado por completo así como micrognatía ( mandíbula anormalmente pequeña).

-Labio leporino.

-Cuello corto y ancho.

 -Ojos más pequeños de lo normal. Presencia de coloboma (fisura congénita de alguna parte del ojo) de iris, cataratas y opacidad en la córnea. Ojos cruzados o esotropía.

Anomalías músculo-esqueléticas

-Tienen manos trisómicas: dedos de las manos montados, el primer y el cuarto dedo están montados sobre el segundo y el quinto y tienen tendencia a tener los puños cerrados.

Manos trisómicas

-Pie en mecedora o pie plano-valgo-convexo congénito. Pueden presentar sindactilia (cuando los dedos de manos y pies se fusionan). La sindactilia suele suceder principalmente entre el segundo y el tercer dedo de los pies. También presentan talón prominente con primer dedo del pie en corto y en dorsiflexión.

Sindactilia

Pie en mecedora

-Hipotonía inicial que evoluciona a una hipertonía muscular marcada, produce tensión muscular localizada más acusada de lo normal. Como consecuencia pueden tener la cabeza en hiperextensión lo que les hace más difícil tragar.

-Las uñas no han completado su desarrollo.

-Hipoplasia o aplasia radial, es decir ausencia de desarrollo.

-Escoliosis.

-Esternón corto.

-Pelvis estrecha y dislocación congénita de la cadera.

Anomalías en el sistema nervioso central

-Hipoplasia o aplasia del cuerpo calloso.

-Hidrocefalia, acumulación anormal de líquido en el cráneo.

-Espina bífida.

-Circunvoluciones cerebrales anómalas.

Anomalías en el tórax

-Mamilas hipoplásicas.

-Hernia umbilical y/o inguinal.

-Tórax en forma de quilla.

Anomalías cardiacas

Presentes en la mayoría de los casos cardiopatías congénitas (90%), una de las principales causas de muerte de afectados por este síndrome.

-Puede existir comunicación anormal entre los ventrículos del corazón con afectación de las válvulas (Estenosis o estrechamiento de la válvula pulmonar)

-Coartación aórtica, estrechamiento de la aorta.

-Comunicación interventricular con afectación de las válvulas del corazón. O también comunicación intraauricular.

-Persistencia del ductus arterioso, es decir de la comunicación entre la aorta descendente proximal con la arteria pulmonar principal esencial en la vida fetal pero que se cierra espontáneamente y normalmente en el momento del nacimiento.

-Transposición de grandes vasos, los 2 vasos principales que llevan sangre lejos del corazón, la aorta y la arteria  pulmonar están intercambiados.

-Tetralogía de Fallot.

-Arteria coronaria anómala.

Anomalías en el sistema gastrointestinal

-Divertículo de Meckel, ocurre cuando la unión entre el cordón umbilical y el intestino no se cierra bien.

-Páncreas ectópico.

-Estenosis pilórica, estrechamiento del píloro, abertura que comunica el estómago con el intestino delgado.

-Fijación incompleta del colon.

-Ano anterior.

-Atresia anal, el ano no está formado.

Anomalías en el sistema urogenital

-Riñón en herradura y riñon poliquístico.

-Mayor posibilidad de desarrollar un tumor de Wilms.

-Duplicidad uretral.

-Ectopia renal, anomalía en la cual 1 o los 2 riñones no se encuentran en la fosa renal.

-Hidronefrosis, la orina se acumula en los riñones y no puede drenarse fuera de la vejiga.

-Criptorquidia, 1 o los 2 testículos no han descendido.

-Hipospadia, la abertura de la uretra está ubicada en la cara inferior del pene.

-Hipoplasia de los labios mayores con clítoris prominente y malformaciones uterinas.

-Escroto doble.

      Otras dificultades:

-Presentan infecciones frecuentes: urinarias, de los senos, otitis, neumonía… Las cuales se encuentran también, al igual que los trastornos cardiovasculares entre las causas principales de muerte de los afectados con esta enfermedad, en especial la neumonía.

-Tiene dificultades para la alimentación, siendo necesaria a veces la alimentación por sonda o por gastrostomía. Estos problemas se relacionan con problemas para respirar chupar y tragar. La descoordinación a la hora de tragar y el ahogamiento puede producirles vómitos.

-Pueden presentar presión arterial elevada, reflujo gastroesofágico, episodios de apnea e hipertensión pulmonar.

-También presentan estreñimiento.

CLÍNICA DEL SÍNDROME DE EDWARDS (II) (por Inés Bartolomé Oterino)

2. Diagnóstico

Mediante la prueba de detección cuádruple de la sangre periférica materna en el embarazo podremos determinar si el bebe estará en riesgo de poseer defectos congénitos. La prueba mide los niveles de cuatro hormonas del embarazo:

 a) Alfa-FetoProteína (AFP): una proteína producida por el bebé.

 b) Gonadotropina Coriónica Humana (GCH): una hormona producida en la placenta.

 c) Estriol libre: una forma de la hormona estrógeno producida en el feto y la placenta.

 d) Inhibina A: una hormona secretada por la placenta.

Entre la semana 12 y 20 también se puede ver el riesgo del bebé de presentar una aberración cromosómica por medio de ultrasonidos. Ante la sospecha de una aberración cromosómica la confirmación de dicho diagnóstico se realiza con técnicas de amniocentesis, cordocentesis o biopsias del tejido placentario (como vellosidades coriónicas).

En el caso de la amniocentesis, las muestras son cultivadas mediante protocolos citogenéticos convencionales para el aislamiento y proliferación de células fetales (como los amniocitos). Posteriormente, con técnicas de hibridación (FISH) se tratan las células con sondas fluorescentes para confirmar la presencia de alguna aberración cromosómica.

No obstante el diagnóstico definitivo y final es la detección de la trisomía parcial o completa del cromosoma 18 en el cariotipo. Se hace mediante un análisis de carácter citogenético a partir de los cromosomas metafásicos.

Este se ha ido mejorando mediante la introducción de estudios moleculares basados en el FISH (Fluorescent In Situ Hybridisation), a partir de cromosomas obtenidos tras purificar y cultivar linfocitos de sangre periférica. Nos permite saber la extensión de la duplicación en el cromosoma 18. Como ventaja nos permite la visualización directa del segmento que se ha duplicado así como su orientación (Esto último mediante el FIHS multicolo)

Los estudios moleculares detallados pueden mostrar la respuesta y deberían ser realizados siempre que sea posible ya que ofrecen información diferente a la de los estudios citogenéticos. En los citogenéticos se determina que la  región dupliacada causante del síndrome de Edwards implica a 18q12.2-q22.2, mientras que en los de genética molecular se indica una pequeña duplicación a nivel de 18q12.3-q21.31 teniendo la ventaja a su vez de ser más fáciles y exactos en su determinación.

Otras técnicas implican el uso de marcadores de ADN, hibridación con sondas radioactivas , RFL´s o microsatélites.

El diagnóstico del síndrome de Edwards también puede alcanzarse mediante las alteraciones físicas características de la enfermedad una vez el niño ha nacido. Un examen físico del bebé nos puede mostrar por ejemplo patrones inusuales en las huellas dactilares. También los rayos X pueden darnos pistas, mostrándonos por ejemplo un esternón corto, lo que nos permite más fácilmente diagnosticar la enfermedad.

CLÍNICA DEL SÍNDROME DE EDWARDS (III) (por Inés Bartolomé Oterino)

3. Epidemiología

El riesgo de concebir un niño con síndrome de Edwards incrementa con la edad de la madre. Aumentando notablemente el riesgo a partir de los 34.7 años. A los 35 años es de 1/2500 mientras que a los 43 es de 1 /500. Siendo la frecuencia normal 1 de cada 6000-8000nacidos.Es la tercera enfermedad genética más frecuente después del síndrome de Down y la microdeleccion 22q11.

El síndrome de Edwards es más frecuente en niñas que en niños. En una serie de 143 casos el 80 por ciento fueron hembras, se da aproximadamente proporción 4:1. Se presenta en todas las zonas geográficas y razas por igual sin ningún factor a destacar.

El 95 % de los casos corresponde a trisomías completas.

La mayoría de los casos de trisomía 18 no se hereda, porque ocurren como eventos aleatorios durante la formación de óvulos y espermatozoides, pero la translocación de la trisomía 18 se puede heredar. Se ha observado que el 50% de los errores en la separación de los cromosomas en la ovogénesis se presentaron durante la meiosis II.

Las causas de la no disyunción cromosómica no se conocen a ciencia cierta pero se piensa que está relacionada con polimorfismos maternos en enzimas que participan en procesos metabólicos.

No se conocen exactamente los factores que contribuyen a la supervivencia prolongada pero está asociada al sexo femenino y a raza distinta a la blanca, aunque no se ha demostrado una mayor supervivencia en los casos de mosaicismo ( condición en la que un individuo tiene poblaciones de células que difieren en su carga genética).

4. Tratamiento

No se conoce la cura para el síndrome de Edwards. Por lo que el tratamiento actual consiste en cuidados paliativos ya que aunque la cirugía puede tratar algunas de las cuestiones del síndrome, no es recomendable para el interés de un niño cuyo pronóstico es de días o semanas.

Entre el 5-10 % de niños sobreviven al primer año de vida por lo que necesitan tratamientos apropiados para los síntomas que presentan.

Por ejemplo: para el estreñimiento que presentan debido al tono de los músculos abdominales (les produce malestar, irritabilidad, y problemas de alimentación) se usan fórmulas especiales de leche, medicamentos anti-gas, laxantes, ablandadores de las heces y supositorios. No se deben hacer enemas pues pueden agotar los electrolitos del niño o alterar la composición de fluidos de su cuerpo.

Es aconsejable desde las primeras instancias el tratamiento fisioterápico consistente en estimulación global motora y sensorial, explicación a la familia del tratamiento postural para evitar la progresión de las deformidades, normalización del tono muscular, flexibilización raquídea, estimulación del control cefálico y fisioterapia respiratoria para facilitar el despegue y drenaje de secreciones.

Los niños con este síndrome pueden requerir un tratamiento para síntomas como: Convulsiones, hendiduras faciales, espina bífida, neumonías, infecciones del oído, ojos, tracto urinario o senos, hidrocefalia, episodios de apnea, presión arterial elevada, hipertensión pulmonar y enfermedades cardíacas congénitas.

5. Pronóstico

El promedio de supervivencia es menor a 4 meses, produciéndose la muerte principalmente por  neumonía o fallo cardiaco. Aproximadamente el 90-95 % mueren antes del 1 año. Aquellos que superan su primer año de vida lo hacen con problemas de desarrollo y síntomas graves. Excepcionalmente se conocen casos que han llegado a la adolescencia. La tasa de mortalidad es del 2 % a los 5 años de vida. Las niñas presentan una mayor tasa de supervivencia.

No obstante presentan cierta capacidad de aprendizaje, aunque muy limitada. Su capacidad de comunicación verbal es casi nula (4 o 5 palabras).

Ejemplo de caso clínico de una niña adolescente en este enlace:

http://zl.elsevier.es/es/revista/anales-pediatria-37/tratamiento-rehabilitador-paciente-sindrome-edwards-larga-supervivencia-13116721-cartas-al-editor-2008

INVESTIGACIONES SOBRE EL SÍNDROME DE EDWARDS (TRISOMÍA 18) (por Patricia Arias Bueso-Inchausti)

                      

Los avances en el campo genético gracias a investigaciones llevadas a cabo por distintos centros expertos de investigación han supuesto una notable evolución tanto en el diagnóstico como tratamiento de distintas enfermedades genéticas. Se han realizado multitud de investigaciones desde los años sesenta para averiguar la etiopatogenia del síndrome de Edwards. A continuación se expondrán algunos de estos  estudios sobre la trisomía 18 que han proporcionado una mayor información sobre la enfermedad tratada en este trabajo.

1.      Estudio sobre el diagnóstico prenatal de trisomías a partir de cffDNA.

La trisomía 21 (Síndrome de Down), 18 (Síndrome de Edwards) y 13 (Patau) son las trisomías diagnosticadas más comunes en los recién nacidos. Los métodos de “screen” se basan en el uso de ultrasonidos y de marcadores séricos maternos. Un alto riesgo de anaeuploidías fetales  precisa la obtención del cariotipo de forma rutinaria durante el embarazo, el cual requiere la extracción de tejido fetal por medio de amniocentesis o con una muestra de vellosidad coriónica. Sin embargo, estas últimas técnicas son cirugías invasivas que conllevan un alto riesgo de aborto. El descubrimiento de ADN fetal libre (cffDNA) en sangre materna ha proporcionado nuevas formas de diagnóstico prenatal no invasivo. La fracción de ADN fetal libre en el “pool” total de ADN libre en el plasma de las células maternas es muy bajo, por lo tanto el análisis de cffDNA es muy desafiante. La introducción de la secuenciación paralela masiva ha hecho posible la aplicación de los test prenatales no invasivos en la práctica clínica y una variedad de estudios recientes han probado su alta eficacia en el diagnóstico común de aneuploidías.

2.      El riesgo de pérdida fetal después de un diagnóstico prenatal de la trisomía 18.

El estudio llevado a cabo por Morris JK y Savva GM tenía como objetivo determinar el riesgo de pérdida fetal (aborto espontáneo o muerte fetal) tras un diagnóstico prenatal de la trisomía 18 (T18, síndrome de Edwards). Cinco registros de anomalías congénitas regionales en Inglaterra y Gales proporcionaron detalles sobre  los resultados de 538 embarazos diagnosticados prenatalmente con Trisomía 18. En cada embarazo el tiempo transcurrido desde el diagnóstico prenatal  hasta el nacimiento, aborto involuntario o terminación fue calculado y analizado por medio de las funciones de supervivencia de Kaplan-Meier. Los resultados de esta investigación mostraron que: entre 12 semanas de gestación y término un 72% ( IC95%: 61-81%) de los embarazos diagnosticados con T18 fueron interrumpidos por un aborto involuntario o muerte fetal; entre 18 semanas y término las proporciones fueron del  65% (57-79%) para T18 y entre 24 semanas y término las proporciones fueron del  59 % (49-77%). La probabilidad de pérdida de fetos masculinos con T18 resultó ser mayor que la de fetos femeninos. Hasta el momento, éstas son las estimaciones más precisas sobre del riesgo de pérdida de fetos dignosticados con T18 en una población general. Estas estimaciones deberían ser útiles para mujeres de asesoramiento que llevan un feto afectado y saben que conocer el riesgo de pérdida fetal es esencial para comparar el rendimiento de los programas de cribado prenatal que actúan en el primer y segundo trimestre.

En relación con esta investigación, el grupo de Souza et al (2009) estudió lo ocurrido tras embarazos en los que el primogénito hubiera sufrido una trisomia 13 (síndrome de Patau), 18 (síndrome de  Edwards) o 21 (síndrome de Down), en Australia. El riesgo relativo de trisomía posterior a quince semanas de gestación se calculó comparando el número observado de trisomías con el número esperado de trisomías posteriores en función de la edad materna. Se dedujo que las mujeres que sufrieran embarazos con resultados de una trisomía tenían una mayor predisposición a repetir en su hipotética descendencia.

3.  Los análisis basados ​​en la población de la mortalidad en la trisomía 18

 Las trisomía 18 es considerada de forma general una enfermedad letal, sin embrago, recientes estudios han informado sobre la posibilidad de supervivencia a largo plazo. Aunque la supervivencia se ve muy afectada por la trisomía, entre un 18, 5% a 10% de las personas con estas condiciones sobreviven más allá del primer año de vida. Se ha llevado a cabo una investigación con el objetivo de evaluar la mortalidad en las personas con trisomía 18 por medio de dos técnicas basadas en la población.

En un primer análisis se identificó a los nacidos entre 1968 y 1999 con trisomía 18 mediante el Programa de Defectos Congénitos áre a metropolitana de Atlanta, un del sistema de vigilancia de malformaciones congénitas. Las fechas de defunción fueron recogidas usando los registros hospitalarios, registros vitales de Georgia, y el Índice Nacional de Defunciones.

 En el segundo análisis, se utilizaron los archivos de mortalidad Multiple-Causa compilados a partir de los certificados de defunción de los Estados Unidos de 1979 a 1997. En estos 2 análisis se examinó la mediana de supervivencia o la edad promedio de muerte, la supervivencia más allá de 1 año de edad, y los factores asociados con una mayor supervivencia.
 Los resultados obtenidos gracias al Programa de Defectos Congénitos metropolitana de Atlanta fueron los siguientes: se identificaron 114 recién nacidos vivos con trisomía 18; con una mediana de supervivencia de 14,5 días (IC 95%: 8-28). Para cada condición, el 91% de los bebés murió dentro del primer año. Ni la raza ni el sexo fueron factores influyentes para la supervivencia de la trisomía 13, pero para la trisomía 18, las niñas y los niños de razas distintas de blanco parecían sobrevivir más tiempo. La presencia de un defecto cardíaco no pareció afectar a la supervivencia de ninguna de estas condiciones. Usando MCMF , fueron identificadas 5 8.750 personas con trisomía 18 que figuran en sus certificados de defunción. Edades promedio de muerte para las personas con trisomía 18 ambos eran de 10 días y el 5,6% de las personas con trisomía 18 murió a la edad de 1 año o mayores. La raza y el género parecen afectar la supervivencia en ambas condiciones, con las niñas y los negros que muestran mayores edades promedio de muerte.

4.  Investigacón sobre un caso de  trisomía doble con síndrome de Edwards

Ha habido un caso muy extraño en la literatura científica (Tennakoon et al, 2008), que trata de un varón recién nacido que sufrió síndrome de Edwards con trisomía doble (48 XYY, +18). Este niño nació de una madre de 28 años y, a priori, no se dedujo en sus antecesores ningún caso de diabetes mellitus y tampoco de exposición a productos químicos; es un caso inusual. Dos años antes, Murawski et al reportaron un caso de síndrome de Edwards durante un embarazo, complicado con una incompatibilidad serológica y una preclampsia, donde diagnosticaron la trisomía 18 gracias a la utilización de una amniocentesis y una ecografía. Tampoco hay que olvidar cómo se demostró el origen parental en un caso de síndrome de Edwards (Babu y Verma, 1986). También existen casos típicos de mosaico en la trisomía 18. Se produce cuando, en dos líneas de células existentes en el mismo individuo, una línea de células tiene dos copias del cromosoma 18, mientras que la otra tiene tres copias. Su diagnóstico es variable; puede haber niños con retraso mental congénito severo y otros en los que la supervivencia es muy alentadora. Tucker et al (2007) indican el caso de unos adultos con mosaico del síndrome de Edwards que hasta que no llegaron a tener descendencia no se descubrió su enfermedad; la trisomía completa se desarrolló en sus hijos.

 Shashi et al (1996), describe a un recién nacido que tenía un defecto cardíaco congénito complejo y anomalías menores, indicativos de la trisomía 18. Murió en el período neonatal. Mediante la técnica FISH con muestras provenientes de la necropsia, un número significativo de hepatocitos (17%) presentaban trisomía para el cromosoma 18. Su grupo llegó a la conclusión de que el mosaicismo de la trisomía 18, evidente en el hígado, podía ser falso, y que el patrón de anomalías, junto con la consanguinidad de los padres, podría sugerir un nuevo síndrome autosómico recesivo. Asimismo, las malformaciones anatómicas no eran exactamente iguales a las mostradas por el síndrome de Edwards.

          5.    Análisis sobre la presencia de proteínas cerebrales solubles en trisomías.

Los autores examinaron las proteínas solubles de los lóbulos frontales del cerebro en el recién nacido con trisomías de los 13, 18 y 21 cromosomas (síndrome de Down, de Patau, y de Edwards). Los exámenes se realizaron en material de autopsia (el periodo post-mortem no superior a 24 horas) por el método de electroforesis de disco en gel de poliacrilamida. El tejido cerebral se tomó en 7 bebés con síndrome de Edwards y se tomó una muestra tisular cerebral de 21 niños recién nacidos sin defectos del desarrollo del SNC que fue analizada para un control. En todos los síndromes estudiados, algunos cambios específicos fueron revelados en  los proteinógramas. Aparentemente, la sección de la albúmina resultó ser la más sensible a la patología cromosómica: en los casos de síndrome de Down y de Patau Síndromes el contenido de esta proteína en se redujo, mientras que en los casos de síndrome de Edwards se incrementó. En este último síndrome de la cantidad relativa de neuronines S-5 y S-6, y en el síndrome de Patau la cantidad de neuronine S-6 se redujeron, siendo esta disminución estadísticamente significativa. En todas las trisomías se observó una tendencia a una disminución de la zona de las proteínas cerebrales neuroespecífica ácidas. Este hecho puede estar relacionado con un nivel inferior de la actividad funcional del SNC en patologías cromosómicas.