INVESTIGACIONES SOBRE EL SÍNDROME DE EDWARDS (TRISOMÍA 18) (por Patricia Arias Bueso-Inchausti)

                      

Los avances en el campo genético gracias a investigaciones llevadas a cabo por distintos centros expertos de investigación han supuesto una notable evolución tanto en el diagnóstico como tratamiento de distintas enfermedades genéticas. Se han realizado multitud de investigaciones desde los años sesenta para averiguar la etiopatogenia del síndrome de Edwards. A continuación se expondrán algunos de estos  estudios sobre la trisomía 18 que han proporcionado una mayor información sobre la enfermedad tratada en este trabajo.

1.      Estudio sobre el diagnóstico prenatal de trisomías a partir de cffDNA.

La trisomía 21 (Síndrome de Down), 18 (Síndrome de Edwards) y 13 (Patau) son las trisomías diagnosticadas más comunes en los recién nacidos. Los métodos de “screen” se basan en el uso de ultrasonidos y de marcadores séricos maternos. Un alto riesgo de anaeuploidías fetales  precisa la obtención del cariotipo de forma rutinaria durante el embarazo, el cual requiere la extracción de tejido fetal por medio de amniocentesis o con una muestra de vellosidad coriónica. Sin embargo, estas últimas técnicas son cirugías invasivas que conllevan un alto riesgo de aborto. El descubrimiento de ADN fetal libre (cffDNA) en sangre materna ha proporcionado nuevas formas de diagnóstico prenatal no invasivo. La fracción de ADN fetal libre en el “pool” total de ADN libre en el plasma de las células maternas es muy bajo, por lo tanto el análisis de cffDNA es muy desafiante. La introducción de la secuenciación paralela masiva ha hecho posible la aplicación de los test prenatales no invasivos en la práctica clínica y una variedad de estudios recientes han probado su alta eficacia en el diagnóstico común de aneuploidías.

2.      El riesgo de pérdida fetal después de un diagnóstico prenatal de la trisomía 18.

El estudio llevado a cabo por Morris JK y Savva GM tenía como objetivo determinar el riesgo de pérdida fetal (aborto espontáneo o muerte fetal) tras un diagnóstico prenatal de la trisomía 18 (T18, síndrome de Edwards). Cinco registros de anomalías congénitas regionales en Inglaterra y Gales proporcionaron detalles sobre  los resultados de 538 embarazos diagnosticados prenatalmente con Trisomía 18. En cada embarazo el tiempo transcurrido desde el diagnóstico prenatal  hasta el nacimiento, aborto involuntario o terminación fue calculado y analizado por medio de las funciones de supervivencia de Kaplan-Meier. Los resultados de esta investigación mostraron que: entre 12 semanas de gestación y término un 72% ( IC95%: 61-81%) de los embarazos diagnosticados con T18 fueron interrumpidos por un aborto involuntario o muerte fetal; entre 18 semanas y término las proporciones fueron del  65% (57-79%) para T18 y entre 24 semanas y término las proporciones fueron del  59 % (49-77%). La probabilidad de pérdida de fetos masculinos con T18 resultó ser mayor que la de fetos femeninos. Hasta el momento, éstas son las estimaciones más precisas sobre del riesgo de pérdida de fetos dignosticados con T18 en una población general. Estas estimaciones deberían ser útiles para mujeres de asesoramiento que llevan un feto afectado y saben que conocer el riesgo de pérdida fetal es esencial para comparar el rendimiento de los programas de cribado prenatal que actúan en el primer y segundo trimestre.

En relación con esta investigación, el grupo de Souza et al (2009) estudió lo ocurrido tras embarazos en los que el primogénito hubiera sufrido una trisomia 13 (síndrome de Patau), 18 (síndrome de  Edwards) o 21 (síndrome de Down), en Australia. El riesgo relativo de trisomía posterior a quince semanas de gestación se calculó comparando el número observado de trisomías con el número esperado de trisomías posteriores en función de la edad materna. Se dedujo que las mujeres que sufrieran embarazos con resultados de una trisomía tenían una mayor predisposición a repetir en su hipotética descendencia.

3.  Los análisis basados ​​en la población de la mortalidad en la trisomía 18

 Las trisomía 18 es considerada de forma general una enfermedad letal, sin embrago, recientes estudios han informado sobre la posibilidad de supervivencia a largo plazo. Aunque la supervivencia se ve muy afectada por la trisomía, entre un 18, 5% a 10% de las personas con estas condiciones sobreviven más allá del primer año de vida. Se ha llevado a cabo una investigación con el objetivo de evaluar la mortalidad en las personas con trisomía 18 por medio de dos técnicas basadas en la población.

En un primer análisis se identificó a los nacidos entre 1968 y 1999 con trisomía 18 mediante el Programa de Defectos Congénitos áre a metropolitana de Atlanta, un del sistema de vigilancia de malformaciones congénitas. Las fechas de defunción fueron recogidas usando los registros hospitalarios, registros vitales de Georgia, y el Índice Nacional de Defunciones.

 En el segundo análisis, se utilizaron los archivos de mortalidad Multiple-Causa compilados a partir de los certificados de defunción de los Estados Unidos de 1979 a 1997. En estos 2 análisis se examinó la mediana de supervivencia o la edad promedio de muerte, la supervivencia más allá de 1 año de edad, y los factores asociados con una mayor supervivencia.
 Los resultados obtenidos gracias al Programa de Defectos Congénitos metropolitana de Atlanta fueron los siguientes: se identificaron 114 recién nacidos vivos con trisomía 18; con una mediana de supervivencia de 14,5 días (IC 95%: 8-28). Para cada condición, el 91% de los bebés murió dentro del primer año. Ni la raza ni el sexo fueron factores influyentes para la supervivencia de la trisomía 13, pero para la trisomía 18, las niñas y los niños de razas distintas de blanco parecían sobrevivir más tiempo. La presencia de un defecto cardíaco no pareció afectar a la supervivencia de ninguna de estas condiciones. Usando MCMF , fueron identificadas 5 8.750 personas con trisomía 18 que figuran en sus certificados de defunción. Edades promedio de muerte para las personas con trisomía 18 ambos eran de 10 días y el 5,6% de las personas con trisomía 18 murió a la edad de 1 año o mayores. La raza y el género parecen afectar la supervivencia en ambas condiciones, con las niñas y los negros que muestran mayores edades promedio de muerte.

4.  Investigacón sobre un caso de  trisomía doble con síndrome de Edwards

Ha habido un caso muy extraño en la literatura científica (Tennakoon et al, 2008), que trata de un varón recién nacido que sufrió síndrome de Edwards con trisomía doble (48 XYY, +18). Este niño nació de una madre de 28 años y, a priori, no se dedujo en sus antecesores ningún caso de diabetes mellitus y tampoco de exposición a productos químicos; es un caso inusual. Dos años antes, Murawski et al reportaron un caso de síndrome de Edwards durante un embarazo, complicado con una incompatibilidad serológica y una preclampsia, donde diagnosticaron la trisomía 18 gracias a la utilización de una amniocentesis y una ecografía. Tampoco hay que olvidar cómo se demostró el origen parental en un caso de síndrome de Edwards (Babu y Verma, 1986). También existen casos típicos de mosaico en la trisomía 18. Se produce cuando, en dos líneas de células existentes en el mismo individuo, una línea de células tiene dos copias del cromosoma 18, mientras que la otra tiene tres copias. Su diagnóstico es variable; puede haber niños con retraso mental congénito severo y otros en los que la supervivencia es muy alentadora. Tucker et al (2007) indican el caso de unos adultos con mosaico del síndrome de Edwards que hasta que no llegaron a tener descendencia no se descubrió su enfermedad; la trisomía completa se desarrolló en sus hijos.

 Shashi et al (1996), describe a un recién nacido que tenía un defecto cardíaco congénito complejo y anomalías menores, indicativos de la trisomía 18. Murió en el período neonatal. Mediante la técnica FISH con muestras provenientes de la necropsia, un número significativo de hepatocitos (17%) presentaban trisomía para el cromosoma 18. Su grupo llegó a la conclusión de que el mosaicismo de la trisomía 18, evidente en el hígado, podía ser falso, y que el patrón de anomalías, junto con la consanguinidad de los padres, podría sugerir un nuevo síndrome autosómico recesivo. Asimismo, las malformaciones anatómicas no eran exactamente iguales a las mostradas por el síndrome de Edwards.

          5.    Análisis sobre la presencia de proteínas cerebrales solubles en trisomías.

Los autores examinaron las proteínas solubles de los lóbulos frontales del cerebro en el recién nacido con trisomías de los 13, 18 y 21 cromosomas (síndrome de Down, de Patau, y de Edwards). Los exámenes se realizaron en material de autopsia (el periodo post-mortem no superior a 24 horas) por el método de electroforesis de disco en gel de poliacrilamida. El tejido cerebral se tomó en 7 bebés con síndrome de Edwards y se tomó una muestra tisular cerebral de 21 niños recién nacidos sin defectos del desarrollo del SNC que fue analizada para un control. En todos los síndromes estudiados, algunos cambios específicos fueron revelados en  los proteinógramas. Aparentemente, la sección de la albúmina resultó ser la más sensible a la patología cromosómica: en los casos de síndrome de Down y de Patau Síndromes el contenido de esta proteína en se redujo, mientras que en los casos de síndrome de Edwards se incrementó. En este último síndrome de la cantidad relativa de neuronines S-5 y S-6, y en el síndrome de Patau la cantidad de neuronine S-6 se redujeron, siendo esta disminución estadísticamente significativa. En todas las trisomías se observó una tendencia a una disminución de la zona de las proteínas cerebrales neuroespecífica ácidas. Este hecho puede estar relacionado con un nivel inferior de la actividad funcional del SNC en patologías cromosómicas.